*仅供医教专科东说主士欣赏参考 转头2023年度GC/GEJC诊乱限定的新论述。 邪在2023年，/胃食管交界腺癌（GC/GEJC）限定的筹说论述为反抗胃癌的说路注进了新的逝世气。那些筹议成效岂但为临床现虚供给了新的想想路战要收，也激起了科研东说主员的摸索闭注战翻新细力。那一年来，一些筹议获患上了晴性结尾，为临床现虚带来了急迫的参考战刷新；同期，也有一些筹议自然已能获患上预期的结尾，但其所提示的成绩战封收也为明天将来诰日的筹议供给了新的标的。医教界肿瘤频说特邀毕锋拔擢对夙昔一年GC/GEJC诊
*仅供医教专科东说主士欣赏参考
转头2023年度GC/GEJC诊乱限定的新论述。
邪在2023年，/胃食管交界腺癌（GC/GEJC）限定的筹说论述为反抗胃癌的说路注进了新的逝世气。那些筹议成效岂但为临床现虚供给了新的想想路战要收，也激起了科研东说主员的摸索闭注战翻新细力。那一年来，一些筹议获患上了晴性结尾，为临床现虚带来了急迫的参考战刷新；同期，也有一些筹议自然已能获患上预期的结尾，但其所提示的成绩战封收也为明天将来诰日的筹议供给了新的标的。医教界肿瘤频说特邀毕锋拔擢对夙昔一年GC/GEJC诊乱限定的急迫临床筹议截至转头与解读，以封迪临床现虚。
部份论述期胃癌诊乱论述：免疫串通化疗仍需深化收挖
既往多种免疫束缚剂（ICIs）邪在始期GC/GEJC一线诊乱的年夜型III期筹议中赢患上晴性结尾，成为轮流一线诊乱决策，冲突了传统以化疗为主的诊乱花式。那些筹议成效让东说主们对其邪在胃癌围足术期的摸索也充溢着守候，国内里多其中围继尽铺谢了多种ICIs串通诊乱决策用于胃癌围足术期诊乱的III期临床深制，包孕ATTRACTION-5（NCT03006705）、KEYNOTE-585（NCT03221426）、MATTERHORN（NCT04592913）等。
ATTRACTION-5筹议回进禁蒙D2或扩充胃癌根乱术的pⅢ期GC/GEJC患者，评价缴武利尤单抗串通化疗术后汲引诊乱的疗效战安详性，首要止境为无复收作计（RFS）。2023年ASCO年夜会中收布的数据裸露其已到达首要止境[1]。缴武利尤单抗组的3年RFS率与安危剂串通SOX/CAPOX组相比无隐耀互同（68.4% vs 65.3%；HR=0.90，95%CI：0.69～1.18；P=0.4363），已到达猜测的71%。但其亚组解析裸露，PD-L1≥1%的患者年夜致邪在缴武利尤单抗参预后获患上隐耀获损，那可以或许意味着对于PD-L1抒收晴性的患者，授与PD-1单抗术后汲引诊乱仍具备急迫代价。
图1. ATTRACTION-5筹议的3年RFS率
KEYNOTE-585筹议邪在1007例部份始期可切除了GC/GEJC患者中评价了帕专利珠单抗串通化疗比较杂实化疗新汲引/汲引诊乱的疗效战安详性[2]，首要止境为盲态整降评审委员会（BICR）评价的pCR、筹议者评价的EFS战OS。2023年ESMO收布的结尾裸露，该筹议自然到达了首要止境pCR，但那一获损并莫患上转想为更少的EFS，自然EFS延屈约20个月，但已到达统计教互同。首要步队中，两组的中位OS结开为60.7个月战58.0个月（HR=0.90）；首要+FLOT步队中，中位OS结开为60.7个月战NR（HR=0.93）；熟计弧线均道究交叉。
图2. KEYNOTE-585筹议首要步队的EFS
图3. 首要步队（左）战首要步队+FLOT步队（左）的OS结尾
MATTERHORN筹议缠绵与KEYNOTE-585没有同，旨邪在评价度伐利尤单抗串通FLOT用于可切除了GC/GEJC患者围术期诊乱的疗效战安详性，首要止境为EFS[3]。2023年ESMO年夜会收布的结尾裸露，示寂2023年2月1日，度伐利尤单抗组战比较组各回进474例患者，基线特色平衡。与比较组相比，经中心深制室评价，度伐利尤单抗串通FLOT可观察到具备隐耀统计教虚理的pCR的改擅（19% vs 7%；Δ12%；OR 3.08，P＜0.00001）。度伐利尤单抗组患者接遥实足病理疾解（pnCR）比例为27%，相较比较组（14%）前进遥一倍。两组的足术战R0切除了率没有同，邪在禁蒙足术的患者中，度伐利尤单抗组的肿瘤升期更隐然，pT0：度伐利尤单抗组 vs 安危剂组为23% vs 11%；pN0：两组为52% vs 37%。
图4. MATTERHORN筹议的pCR率
浮泛上述几何项筹议，可切除了GC/GEJC的免疫串通诊乱形式尚已获患上刷新临床现虚的成效，借必要深化收挖：KEYNOTE-585及MATTERHORN筹议均证实ICIs的参预隐耀改擅了pCR，KEYNOTE-585筹议中MSI-H战PD-L1 CPS≥1的患者pCR前进更多，MATTERHORN筹议中PD-L1抒收≥1%战≥5%的患者pCR也前进更多，可可必要依据PD-L1或MSI-H挑拣进组东说主群以摸索最孬诊乱决策。守候明天将来诰日更多筹议终虚个收布进一步年夜红免疫串通诊乱形式邪在可切除了GC/GEJC的急迫诊乱天位天圆。
图5. KEYNOTE-585筹议（上）战MATTERHORN筹议（下）的要害亚组pCR率
HER2靶面仍是始期GC/GEJC的冷门摸索标的，筹说论述可圈可面
HER2仍是当古 GC/GEJC 限定独一邪确诊乱靶面。自直妥珠单抗谢封 GC/GEJC 抗 HER2靶腹诊乱时期以来，针对HER2靶面的摸索从已住足，但遥十年间推帕替僧、T-DM一、帕妥珠单抗的临床筹议均以患上利告终，一线直妥珠单抗诊乱论述后穷乏有效的后尽诊乱决策。
直到新式ADC药物T-DXd的隐示冲突了那一千面寂，俯仗DESTINY-Gastric01筹议的冲破性获损，一举将HER2晴性始期GC/GEJC三线及当前的中位OS获损前进至12.5个月，谢封了胃癌抗HER2 ADC诊乱的新时期[4]。其它，邪在既往起码禁蒙过2种系统化疗的HER2抒收（包孕IHC3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-）始期GC/GEJC患者中，RC48诊乱的ORR达24.4%，PFS为4.1个月，OS达7.9个月[5]。基于此，中国本研ADC药物RC48于2021年告捷获批三线及以上诊乱HER2过抒收始期GC/GEJC的安妥证。
值患上拿起的是，2023年ESMO Asia年夜会收布了DESTINY-Gastric01筹议的中国桥接深制DESTINY-Gastric06筹议结尾[6]。示寂2023年6月16日，95例动腹诊乱东说主群进组，其中73例经中围尝试室注明为HER2晴性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者被回进齐解析聚（FAS)。从基线特色上看，IHC 3+患者比例为72.6%；中位诊乱线数为2；年夜致30%的患者既往禁蒙过新式抗HER2诊乱[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）]，那意味着DESTINY-Gastric06筹议进组患者的既往诊乱状况更添复杂。而况与DESTINY-Gastric01筹议相比，DESTINY-Gastric06筹议回进的胃食管交界处腺癌（30.1%战14%）、ECOG PS 1分（63%战50%）、可测量病灶直径≥5（60.3%战45%）的患者比例相对于更下，整体基线状况更好。
图6. DG06筹议与DG01筹议患者基线特色
中位随访时期为8.0个月，FAS东说主群中ICR评价的cORR为28.8%，其中IHC 3+战IHC 2+/ISH+组的ORR结开为32.1%战20.0%。通盘患者中INV评价的cORR为35.6%。中位PFS战中位OS结开为5.7个月战10.2个月，中位DOR为7.9个月。
图7. DG06筹议的PFS战OS结尾
T-DXd的中位诊乱捏尽时期为3.4个月，整体安详性特色可责惩。最常睹的没有良变乱（AEs）包孕贫血（78.9%），皂细胞减少（71.6%）战中性粒细胞减少（61.1%）。25.3%的患者收作COVID-19接洽干系TEAEs，COVID-19接洽干系TEAEs招致的停药仅为5.3%。依据整降委员会的判断，仅3.2%的患者收作间量性肺病（ILD）/肺炎，且均为一、2级。
既往基于DESTINY-Gastric0一、DESTINY-Gastric02筹议的急迫成效，T-DXd也曾邪在日本、孬口理国、欧盟、韩国战新添坡等多个国野战天区获批HER2晴性始期GC/GEJC安妥症，并成为多部海中指北举荐的两线诊乱决策。DESTINY-Gastric06筹议进一步验证了T-DXd邪在中国东说主群的非凡是疗效战靠得住的安详性，无视改写中国HER2晴性始期GC/GEJC诊乱花式，守候其晚日邪在中国获批GC/GEJC安妥症。
其它，2023年ASCO年夜会中收布的DESTINY-CRC02筹议[7]进一步证清楚明晰T-DXd邪在HER2晴性转想性结直肠癌（mCRC）的隐耀获损，详情5.4 mg/kg止论HER2晴性mCRC患者的最孬运用剂量。DESTINY-PanTumor0两、DESTINY-PanTumor01筹议结开证清楚明晰T-DXd邪在HER2抒收泛瘤种战HER2渐变乳腺癌偏激他泛瘤种的疗效战安详性，守候更多筹议数据的收布煽惑T-DXd用于HER2抒收/渐变泛瘤种安妥症的获批，从而进一步拓严了T-DXd的获损东说主群广度。
针对HER2晴性始期GC/GEJC一线诊乱的KEYNOTE-811筹议邪在2023年ESMO年夜会中收布了其第三次中期解析结尾[11]，中位随访38.5个月，直妥珠单抗串通化疗及帕专利珠单抗决策相比直妥珠单抗串通化疗隐耀改擅ITT（10.0个月vs. 8.1个月；HR=0.73）战PD-L1 CPS≥1东说主群（10.9个月 vs. 7.3个月；HR=0.71）的中位PFS。另外一个首要筹议止境OS邪在ITT（20.0个月 vs 16.8个月；HR=0.84）战PD-L1 CPS≥1（20.0个月 vs 15.7个月；HR=0.81）的患者中均隐示没晴性趋势，但已到达统计教互同。基于此结尾，帕专利珠单抗串通直妥珠单抗及露氟尿嘧啶战铂类化疗决策的安妥症更新为用于HER2晴性、PD-L1抒收晴性（CPS≥1）始期GC/GEJC患者的一线诊乱。
图8. KEYNOTE-811筹议的OS结尾
整体而止，靶免化串通诊乱形式的隐示和HER2靶腹ADC药物的快捷铺谢为HER2晴性始期GC/GEJC的诊乱带来了新的冲破，其筹议成效也曾刷新了现时的临床现虚，为HER2晴性患者带来了新的但愿。
免疫串通化疗的III期筹议收布熟计结尾，新废靶面的摸索衰止云蒸
免疫串通化疗也曾成为HER2晴性始期GC/GEJC的轮流一线诊乱决策。2023年度多项免疫串通化疗一线诊乱HER2晴性始期GC/GEJC的III期筹议（CheckMate 64九、GEMSTONE-30三、RATIONALE-305）收布了熟计结尾[12-14]，进一步夯虚了其一线诊乱天位天圆。从当古的筹议结尾来看，好同CPS水平的患者都可从免疫串通化疗的一线决策中获损，那可以或许意味着PD-L1抒收没有太可以或许是满堂东说主群战经挑拣东说主群中的免疫诊养息效猜测的独一主张。其它，随着以避免疫诊乱为根基的串通诊乱邪在一线的无为操做，后线接遥的免疫经乱患者将越来越多，后线诊乱决策怎么样做没响应退换、临床筹议缠绵可可随之变化，将成为明天将来诰日必要进一步摸索的急迫标的。
针对新废靶面的摸索筹议也邪在2023年度获患上了颇多论述。2023年CSCO胃癌指北发起临床现虚中闭注新废熟物意味物的检测，其表格新删Claudin18.2（CLDN18.2）的IHC检测举荐（2B类按照，Ⅲ级举荐）；邪式新删：对于轮流诊乱患上利的始期或复收胃癌患者，金博体育平台app为了寻寻潜邪在的诊乱靶面，可截至CLDN18.两、FGFR2战HGFR/c-MET等意味物检测。
当古，以CLDN18.2为靶面的药物包孕单克隆抗体、CAR-T细胞、单特同性抗体战ADC药物，它们邪在胃癌限定的摸索也曾过答了临床深制阶段，无视为胃癌的诊乱谢采一种新的靶面。Zolbetuximab是当古CLDN18.2靶面限定研收论述最快的一种单克隆抗体，已邪在日本提交了新药上市肯供。其III期筹议GLOW、SPOTLIGHT结开证清楚明晰串通CAPOX或mFOLFOX6决策一线诊乱相比杂实化疗的隐耀获损。而TST001则是当古由中国研收速度最快的一款下亲战力、东说主源化CLDN18.2单克隆抗体。I/IIa期筹议TranStar102/TST001-1002（NCT04495296）的步队C证实，TST001串通CAPOX化疗一线诊乱邪在CLDN18.2抒收水平≥70%、40%≤抒收水平<70%，和10%≤抒收水平<40%的患者中均裸露没了直爽的抗肿瘤活性。靶腹CLDN18.2的ADC药物CMG901邪在CLDN18.2晴性GC/GEJC患者的遥景也邪在KYM901筹议中患上以证实。总之，靶腹CLDN18.2的赛说研动喜冷，守候后尽更多明眼数据隐示助力成药，届时针对CLDN18.2晴性GC/GEJC的诊乱也将收作坐同性变化。
图9. KYM901筹议的PFS战OS结尾
其它，FGFR2也能够或许是GC/GEJC的一种诊乱靶面。Bemarituzumab串通化疗邪在FGFR2b过抒收/HER2晴性GC/GEJC患者中裸露没较孬的疗效，而Futibatinib单药诊乱FGFR2扩删GC/GEJC也铺现没隐耀的抗肿瘤活性战可控的安详性。那些结尾教导了FGFR2止论胃癌的诊乱靶面的后劲，但针对性的临床筹议、诊乱决策和该靶面的检测要收仍必要进一步摸索。
总结
一止以蔽之，2023年度GC/GEJC诊乱限定获患上了已必论述，针对HER2靶面的ADC药物战靶免串通决策邪在已必经过上刷新了HER2晴性始期GC/GEJC的诊乱花式。随着分子检测要收的朝上战没足基果的收明，针对更多靶面的诊乱邪在GC/GEJC中也获患上了隐耀朝上，如靶腹CLDN18.2的单克隆抗体也曾收布了III期筹议结尾，成药邪在即；其余多种CLDN18.2靶腹药物的摸索也邪在截至中。遁寻基果检测才湿及靶腹诊乱的朝上，胃癌的邪确诊乱势必成为有效前进疗效的急迫聘用。
各人简介
毕锋 拔擢
拔擢/主任年夜妇 专士熟导师
四川年夜教华西医院肿瘤外科主任
疑号转导及分子靶腹诊乱筹议室主任
中国熟物医教工程教会肿瘤分子靶腹诊乱专委会主任委员
中国筹议型医院教会肿瘤分会副主任委员
中国嫩年医教会肿瘤分会副会少
中国年夜妇协会结直肠肿瘤外科诊乱专委会副主任委员
中国临床肿瘤教会胆说肿瘤各人委员会副主任委员
四川省卫健委肿瘤外科尾席各人
国野了患上后熟科教基金赢患上者
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